MSU Nanotechnology Education and Research Center

V курс, IX семестр, специализация «Наноструктуры биологической мембраны» (подгруппа НБ2).

Ризниченко Галина Юрьевна (д.б.н. проф.)

В результате изучения курса студент должен уметь самостоятельно формулировать логическую и математическую модель сложного биологического явления. Самостоятельно проводить численные эксперименты и верификацию модели.

Программа

Дискретные и непрерывные модели. Модели типа реакция-диффузия - адвекция.
Процессы самоорганизации в популяционных системах реакция-диффузия с таксисом. Классическая модель Келлера и Сегеля. Механизмы и модели агрегации амеб Dictyostelium discoideum. Модель формирования бактериальных волн на многокомпонентной среде. Регулярные и ветвящиеся (фракталоподобные) структуры
Механизмы биологического морфогенеза. Диссипативные структуры. Роль запаздывания в процессах самоорганизации.
Механохимические модели формирования челюстей, позвоночника и конечностей.
Формирование сложных пространственных структур и модели взаимодействия тканей.
Модели роста и инвазии опухоли. Базовая математическая модель роста и инвазии опухоли. Распространение опухоли in vitro: Оценка параметров. Инвазия опухоли в мозге крысы и человека. Модельные сценарии лечения. Одномерные, двумерные и трехмерные модели.
Модели процессов на наноуровне. Теоретическое предсказание пространственной структуры мембранных белков методами молекулярной динамики.
Поиск структурных фрагментов. Сопоставительное моделирование (по гомологии). Изучение взаимодействия с лигандами. Виртуальный скрининг баз данных химических соединений. Оценка качества и оптимизация теоретических моделей мембранных белков.
Моделирование процесса апоптоза (запрограммированной смерти клетки). Внутриклеточные и внеклеточные сигнальные системы пути, инициирующие апоптоз. Прямая и опосредованная сигнальные системы. Потоковая модель регуляции апоптоза. Влияние ключевых факторов сигнального каскада. Бистабильная динамическая модель переключений. Роль положительных и отрицательных обратных связей.
Первичные процессы фотосинтеза. Броуновская динамика. Прямые многочастичные модели взаимодействия белков. Моделирование взаимодействия двух белков методом броуновской динамики (BD). Многочастичные модели. Моделирование поступательного и вращательного движения. Электростатические взаимодействия. Вычисление эквипотенциальных поверхностей белков. Моделирование взаимодействия пар белковых молекул (Pc-Cyt f, Fd-FNR) в растворе.
Многочастичные модели взаимодействия белков в фотосинтетической мембране. Пространственная организация фотосинтетической мембраны Моделирование переноса электрона от цитохромного комплекса к ФС 1. Сопоставление с экспериментальными данными.Моделирование переноса электрона от ФС 1 на Fd и альтернативные пути переноса электрона в разные метаболические сети (цикл фиксации углерода, азотный цикл, производство водорода)
Моделирование электрической активности сердца. Моделирование потенциала действия. Моделирование межклеточной связи и геометрия среды. Автоволны в сердце, спиральные волны в сердце. Модель взаимодействия мембранных токов в клетке синусного узла сердца. Компьютерное моделирование активности сердца с использованием моделей отдельных клеток и их специфики.

Список литературы

Г.Ю.Ризниченко. Лекции по математическим моделям в биологии. Изд. РХД-ИКИ, 2011
Д. Мюррей. Математическая биология. Т.2. Изд. РХД-ИКИ, 2011
Медицина в зеркале информатики. М., наука, 2008
Динамические процессы в клетках и субклеточных наноструктурах. Изд. РХД- ИКИ. 2010
Х.-Д Хельтье, В Зиппль, Д.Роньян, Г.Фолькерс. Молекулярное моделирование. Теория и практика.Изд. Бином, 2009
T. Schlick. Molecular modeling and simulation. Springer. 2009
Systems Biology. Wiley-Blackwell. (E. Klipp et al). 2009

Аннотированный список лекций

Лекция 1. Базовые модели популяционной динамики. Дискретные и непрерывные модели. Модели типа реакция-диффузия - адвекция. Роль диффузии и таксиса.
Дифференциальные уравнения в частных производных и модели клеточных автоматов.
Лекция 2. Процессы самоорганизации в популяционных системах реакция-диффузия с таксисом. Характерной особенностью живых систем является их способность реагировать на изменения окружающей среды. Направленное движение организмов с сторону более благоприятных условий – положительный таксис. В сторону – от неблагоприятных условий – отрицательный таксис.
Модели волн в возбудимых средах с нелинейной кросс-диффузией. Столкновение волн. Солитоноподобный и несолитонный режимы взаимодействия. Ветвящиеся фракталоподобные структуры в бактериальных популяциях и механизмы их формирования.
Лекция 3. Механизмы биологического морфогенеза. Фундаментальной проблемой биологии является объяснение причин и механизмов формирования сложного многоклеточного организма из оплодотворенной яйцеклетки. Вся информация, на основании которой строится организм, содержится в его геноме, Однако непосредственная информация о форме и структуре (морфогенез) организма, а также о функциях отдельных клеток (дифференцировка) генерируется в процессе его развития.
Гипотеза Тьюринга и диссипативные структуры. Нетьюринговские модели. Роль запаздывания в процессах самоорганизации.
Механохимические модели. Модели формирования челюстей, позвоночника и конечностей.
Формирование сложных пространственных структур и модели взаимодействия тканей.
Лекция 4. Модели роста и инвазии опухоли. Основная особенность злокачественной опухоли – способность к неконтролируемому росту. Субпопуляции делящихся и покоящихся клеток. Возможность направленного роста опухоли в гетерогенной ткани. Хемотактическая подвижность – способность двигаться по направлению хемоаттрактанта.
Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы.
Распространение опухоли in vitro: Оценка параметров. Инвазия опухоли в мозге крысы. Инвазия опухоли в человеческом мозге
Модельные сценарии лечения. Моделирование резекции опухоли в однородной ткани. Аналитическое решение для рецидива опухоли после резекции. Моделирование хирургической резекции при неоднородности ткани мозга
Моделирование влияния химиотерапии на рост опухоли
Одномерные, двумерные и трехмерные модели. Моделирование прорастания опухоли в направлении сосудов
Лекция 5. Модели процессов на наноуровне. Теоретическое предсказание пространственной структуры мембранных белков методами молекулярной динамики. Знание пространственной структуры белковых молекул необходимо не только для понимания их функций и механизма функционирования, но также является основой для разработки новых лекарственных препаратов. Сложности экспериментального определения пространственной структуры белков методами рентгеноструктурного анализа и спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Особенно трудно охарактеризовать структуру белков, образующих сложные молекулярные комплексы, и интегральные белки биологических мембран, составляющих около одной трети общего числа белков.
Хотя первичная структура известна, процесс фолдинга – сворачивания белка во многом непонятен. Методы Эмпирического Силового Поля (классические методы молекулярной динамики) не могут быть напрямую использованы для моделирования процесса фолдинга. Причины - относительно большое время сворачивания (миллисекунды) и упрощения, связанные с переходом от квантово-механической системы к классической (отсутствие учета электронных эффектов и кооперативных взаимодействий).
Методы расчета фолдинга de novo успешны лишь для малых белков (вилин). Поиск структурных фрагментов.
Основные элементы мембранных белков. Сопоставительное моделирование – моделирование по гомологии. Расшифровка структуры G-белоксопряженных рецепторов (GCPR).
Изучение взаимодействия с лигандами. Виртуальный скрининг баз данных химических соединений. Оценка качества и оптимизация теоретических моделей мембранных белков. Автоматические алгоритмы.
Лекция 6. Моделирование процесса апоптоза (запрограммированной смерти клетки). Сигнальная система апоптоза. Апоптоз производится с помощью внутриклеточного каскада реакций, проводимых каспазами – протеазами , активность которых определяет цистеин. Роль апоптоза в жизни организма.
Внутриклеточные и внеклеточные сигнальные системы пути, инициирующие апоптоз. Два (не исключающих друг друга) варианта реализации стадий программирования гибели клетки: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки). Прямая передача сигнала осуществляется через адапторные белки, гранзимы и цитохром С и наблюдается обычно в безъядерных клетках, например в эритроцитах.
2) Опосредованная передача сигнала подразумевает репрессию генов, кодирующих ингибиторы апоптоза, и активацию генов, кодирующих промоторы апоптоза. Схемы регуляции апоптоза.
Моделирование апоптоза. Потоковая модель регуляции апоптоза. Влияние ключевых факторов сигнального каскада. (Fusseneger et al.).
Бистабильная динамическая модель переключений. Роль положительных и отрицательных обратных связей. Моделирование клеточных автоматов
Лекция 7. Броуновская динамика. Прямые многочастичные модели взаимодействия белков. Стадии взаимодействия белков: диффузия - взаимная ориентация - образование предварительного комплекса – финальный комплекс - реакция. Диффузия – случайное движение белковых молекул как результат столкновений с молекулами растворителя. Уравнение Ланжевена.
Моделирование взаимодействия двух белков методом броуновской динамики (BD). Многочастичные модели. Аппроксимация формы белков эллипсоидами вращения.
Моделирование поступательного и вращательного движения.
Электростатические взаимодействия. Вычисление эквипотенциальных поверхностей белков. Электростатический потенциал на поверхности белка. Примеры – электростатические поверхности малых белков платоцианина (PC), ферредоксина (Fd), цитохрома f (Cyt f), ферредоксин-НАДФ-редуктазы (FNR).
Моделирование взаимодействия пар белковых молекул (Pc-Cyt f, Fd-FNR) в растворе.
Лекция 8. Многочастичные модели взаимодействия белков в фотосинтетической мембране. Пространственная организация фотосинтетической мембраны. Гетерогенность расположения мультиферментных комплексов: Фотосистемы 2 расположены в гранальных стопках, фотосистемы 1 и АТФ-синтазы – в стромальных областях и краевых областях гран, цитохромные комплексы распределены равномерно.
Характер движения молекул пластоцианина в люминальном пространстве тилакоида. Эквипотенциальные поверхности мультиферментного комплекса фотосистемы 1. Многочастичные модели парного взаимодействия белка Pc с цитохромным комплексом и комплексом ФС1 в люминальном пространстве. Моделирование переноса электрона от цитохромного комплекса к ФС 1. Сопоставление с экспериментальными данными.
Моделирование переноса электрона от ФС 1 на Fd и альтернативные пути переноса электрона в разные метаболические сети (цикл фиксации углерода, азотный цикл, производство водорода)
Лекция 9. Моделирование электрической активности сердца на компьютере. Основная функция сердца – прокачка крови в организме. Механическое сокращение сердца следует за автоволной электрического возбуждения. (период для челове – около 1 с в районе синусного узла, распролстраняющегося со скоростью около 50 см/c по предсердиям и желудочкам. Нарушения генерации и возбуждения являются причиной многих сердечных заболеваний.
Моделирование потенциала действия. Моделирование межклеточной связи и геометрия среды. Автоволны в сердце и других средах. Исследование спиральных волн в сердце.
Модели одиночных клеток, учитывающие имеющуюся на сегодня информацию о работе ионных каналов в клетке. Такие модели различны для разных видов животных, разных отделов сердца и даже разных клеток одного отдела (например, центральных и периферических клеток синусного узла сердца).
Модель взаимодействия мембранных токов в синусном узле сердца. Описание действия ацетилхолина и внутриклеточного ионного гомеостаза на возникновение преавтоматической паузы.
Моделирование активности сердца с использованием современных представлений в отдельных клетках приобретает все большую популярность. Это становится возможным благодаря возрастанию вычислительных возможностей и с разработкой моделей, которые детализированы настолько, чтобы быть признанными достаточно точными физиологами и практикующими врачами.

Промежуточная аттестация

Семинары 1-4. Представление самостоятельных исследований по теме лекций или по теме дипломной работы.
Выбор темы для самостоятельного исследования в рамках курса: из тем курса или по теме дипломной работы. Самостоятельная формулировка логической модели биологической системы на основе анализа литературных и/или экспериментальных данных. Формулировка математической модели, исследование, проведение численных экспериментов и верификация математической модели. Представление результатов в форме презентации на семинарах.

Список вопросов к экзамену.

1. Дискретные и непрерывные модели. Модели типа реакция-диффузия - адвекция. Роль диффузии и таксиса.
2. Модели сообществ с возрастной структурой. Дифференциальные уравнения в частных производных и модели клеточных автоматов.
3. Модели волн в возбудимых средах с нелинейной кросс-диффузией. Восстановление бактериальных популяционных волн при изоляции центра инокуляции. Столкновение волн. Солитоноподобный и несолитонный режимы взаимодействия. Нарушение симметрии волновых картин, формируемых бактериями. Ветвящиеся фракталоподобные структуры в бактериальных популяциях и механизмы их формирования.
4. Гипотеза Тьюринга и диссипативные структуры. Нетьюринговские модели. Роль запаздывания в процессах самоорганизации. Механохимические модели. Модели формирования челюстей, позвоночника и конечностей. Формирование сложных пространственных структур и модели взаимодействия тканей.
5. Базовая математическая модель роста и инвазии глиомы. Распространение опухоли in vitro: Оценка параметров. Инвазия опухоли в мозге крысы. Инвазия опухоли в человеческом мозге
6. Методы расчета фолдинга de novo для малых белков (вилин). Поиск структурных фрагментов. Основные элементы мембранных белков. Сопоставительное моделирование – моделирование по гомологии. Расшифровка структуры G-белоксопряженных рецепторов (GCPR).
7. Изучение взаимодействия с лигандами. Виртуальный скрининг баз данных химических соединений. Оценка качества и оптимизация теоретических моделей мембранных белков. Автоматические алгоритмы.
8. Сигнальная система апоптоза. Моделирование апоптоза. Потоковая модель регуляции апоптоза. Влияние ключевых факторов сигнального каскада. (Fusseneger et al.).
9. Бистабильная динамическая модель переключений. Роль положительных и отрицательных обратных связей. Моделирование клеточных автоматов.
10. Стадии взаимодействия белков: диффузия - взаимная ориентация - образование предварительного комплекса – финальный комплекс - реакция. Диффузия – случайное движение белковых молекул как результат столкновений с молекулами растворителя. Уравнение Ланжевена.
11. Моделирование взаимодействия двух белков методом броуновской динамики (BD). Многочастичные модели. Аппроксимация формы белков эллипсоидами вращения. Моделирование поступательного и вращательного движения. Многочастичные модели парного взаимодействия.