«Учёт гидрофобных взаимодействий при оценке пространственной структуры белков и предсказании аффинности лигандов»
04.05.2010, 17:00, МГУ, лабораторный корпус А, аудитория 419.
Новоселецкий Валерий Николаевич
Мембранные белки широко участвуют в таких важных биологических процессах, как передача сигналов, транспорт веществ, создание и поддержание трансмембранных потенциалов и т.д. Наиболее обширным классом МБ являются рецепторы, чье действие опосредовано G-белками (G-protein Coupled Receptors — GPCR), которые ответственны за клеточную реакцию на гормоны и нейротрансмиттеры, а также за зрение, обоняние и вкус. Неправильное функционирование этих рецепторов порождает большое число заболеваний. Для понимания механизмов функционирования белков на молекулярном уровне, а также для рационального конструирования новых лекарственных препаратов, требуется знание пространственной структуры белков в комплексах с лигандами — природными субстратами, ингибиторами и пр. Однако определение структуры комплекса МБ с лигандами всё ещё сопряжено со значительными техническими трудностями. В связи с этим, а также благодаря росту вычислительных мощностей современных компьютеров, все большее распространение получают методы молекулярного моделирования структуры комплексов. Одним из таких методов является молекулярный докинг — процедура предсказания структуры комплекса белок-лиганд. Полученные с помощью докинга данные о расположении лиганда в активном центре белка позволяют детально изучать взаимодействия между лигандом и рецептором, что дает возможность судить о биологической роли лиганда. Одним из явлений, оказывающих заметное влияние на связывание лигандов, является гидрофобный эффект. В частности, в литературе подробно описано влияние гидрофобности бета-блокаторов на их фармакокинетические, фармакодинамические и клинические свойства. Для рассмотрения вопроса о гидрофобных свойствах можно воспользоваться концепцией молекулярного гидрофобного потенциала (МГП), который основывается на эмпирических константах атомной гидрофобности, рассчитанных из экспериментальных значений коэффициентов распределения в среде октанол-вода (logP) для органических соединений. Рассмотрение как структур мембранных белков, так и комплексов белок-лиганд с целью выявления лучших из них требует применения различных оценочных функций. В настоящей работе а) описывается новый метод оценки качества упаковки полипептидных цепей в трансмембранных доменах мембранных белков и б) предложен интегрированный подход, объединивший в себе традиционный анализ решений молекулярного докинга с количественным описанием гидрофобной/гидрофильной организации комплексов бета2-адренэргического рецептора с его антагонистами.
